Sau khi Hoàng Thái Cực qua đời, Nghị chính xứ đóng vai trò quan trọng trong sự tranh chấp ngôi vị Hoàng đế giữa các thân vương. Một giải pháp thỏa hiệp được Nghị chính xứ đưa ra là tôn lập Hoàng tử thứ chín là Phúc Lâm lên ngôi Hoàng đế Đại Thanh với hai Hòa Thạc Thân vương là Đa Nhĩ Cổn và Tế Nhĩ Cáp Lãng làm đồng nhiếp chính. Tuy nhiên, Tế Nhĩ Cáp Lãng là một vị tướng có tài cầm quân nhưng lại không quan tâm đến các vấn đề chính sự. Ông sớm thông báo giao quyền quyết sách cho Đa Nhĩ Cổn để tập trung vào quân sự,[18] một quyết định mà ông phải sớm hối tiếc sau đó.

Thay vì giữ vai trò kiểm soát, Nghị chính xứ lại bị biến thành công cụ chính trị hữu hiệu của Đa Nhĩ Cổn để củng cố quyền lực.[19] Nhiều lần Đa Nhĩ Cổn sử dụng Nghị chính xứ làm công cụ để cáo buộc và loại trừ các thân vương đối nghịch.[20] Chính với công cụ Nghị chính xứ, vào tháng 5 năm 1644, Đa Nhĩ Cổn đã loại trừ đối thủ chính trị nguy hiểm nhất của mình là Thân vương Hào Cách ra khỏi vị trí kế vị ngai vàng.[21] Đầu tháng 6 năm 1644, gần như mọi quyền lực trong triều đình và quân đội rơi vào tay Đa Nhĩ Cổn.[22] Ông hầu như là một hoàng đế trên thực tế còn Thuận Trị Đế chỉ là một bù nhìn. Năm 1648, sau khi âm mưu lật đổ nhiếp chính của Thân vương Hào Cách bị phát giác, Hào Cách bị tước danh vị Thân vương và đồng đảng của ông bị xử tử.[20][21] Đa Nhĩ Cổn nhanh chóng thay thế những người ủng hộ Hào Cách (phần lớn đến từ Lưỡng Hoàng kỳ) bằng người của mình, và do đó nắm lấy quyền kiểm soát thêm hai kỳ nữa.[23]

Dưới quyền nhiếp chính của Đa Nhĩ Cổn, năm 1644, nhà Thanh đã tiến quân vào Trung Nguyên, chiếm đoạt ngôi vị hoàng đế Trung Hoa trước sự bạc nhược của triều Minh. Không lâu sau, Đa Nhĩ Cổn mở rộng quyền hạn của Nghị chính xứ cả về quân sự lẫn dân sự, đồng thời mở rộng tư cách thành viên cho tất cả quý tộc là Đô thống và Phó đô thống các kỳ Mông Cổ và Mãn Châu, cũng như các Đại học sĩ Mông - Mãn.[19] Tuy nhiên, sau cái chết của Đa Nhĩ Cổn năm 1650, Thuận Trị đích thân nắm lại đại quyền. Ông ra lệnh cho Nghị chính xứ phải trực tiếp thượng tấu cho ông các vấn đề quân sự quan trọng của quốc gia.[24] Phe đảng của Đa Nhĩ Cổn trong triều bị thanh trừng. Với sự đề cử của Tế Nhĩ Cáp Lãng, Nghị chính xứ được bổ sung bởi các quý tộc tinh anh Mãn Châu trung thành với hoàng đế.[25] Từ năm 1651 đến 1653, Nghị chính xứ được bổ sung thêm 30 thành viên mới từ các quý tộc Bát Kỳ hoặc các quan viên đại thần.[26] Đặc biệt, trong số các thành viên mới, có Phạm Văn Trình và Ninh Hoàn Ngã, là 2 trong số 3 người Hán từng giữ cương vị Nghị chính đại thần (người thứ 3 là Hồng Thừa Trù).[26] Cả bốn Phụ chính đại thần tương lai (gồm Sách Ni, Tô Khắc Tát Cáp, Át Tất Long và Ngao Bái) cũng được bổ sung làm Nghị chính đại thần trong thời kỳ này.[27]

Mặc dù vào năm 1656, một chiếu chỉ đã bãi bỏ việc các Đại học sĩ Mông - Mãn tự động được bổ nhiệm vào Nghị chính xứ, đỉnh điểm vào năm 1661, số thành viên của Nghị chính xứ đã vượt quá 50 người.[26] Dưới thời Thuận Trị, Nghị chính xứ thường được triệu tập để điều tra các vụ án tham ô hoặc lạm quyền của các quan viên.[28]

Trước khi Thuận Trị qua đời, ông được cho là đã chỉ định Hoàng tử thứ ba Huyền Diệp mới 8 tuổi làm người kế vị và đồng thời cũng chỉ định 4 Nghị chính đại thần làm Phụ chính, chưởng quản quốc chính cho đến khi tân hoàng đế trưởng thành. Trong số các Phụ chính đại thần, Ngao Bái nhanh chóng nổi lên và nắm đại quyền, với sự đồng lõa của Át Tất Long, xử tử 2 người còn lại là Sách Ni, Tô Khắc Tát Cáp. Thời kỳ Ngao Bái phụ chính, Nghị chính xứ chính là "cơ cấu Mãn Châu quan trọng nhất".[27]. Ngao Bái trên thực tế đã hạn chế việc các Đô thống cũng như Lục bộ Thượng thư Mông - Mãn trở thành Nghị chính đại thần,[26] nhưng lại bổ sung thêm Chưởng quản Lý phiên viện vào Nghị chính xứ, điều mà trước đó Thuận Trị đã phế bỏ.[29] Đến năm 1662, số lượng thành viên Nghị chính xứ giảm xuống còn 31 người, chủ yếu là các thủ lĩnh quý tộc Mãn Châu nhiều kinh nghiệm trong cả lĩnh vực dân chính và quân sự.[30]